логотип ИФАВа a Флажки

Главная            Карта сайта          Контакты       


Важнейшие результаты, полученные в лаборатории молекулярной токсикологии:

I. Проблема ОНТФОС.

Актуальность и практическая значимость проблемы ОНТФОС (отставленная нейротоксичность, вызываемая фосфорорганическими соединениями) обусловлена тем, что ФОС, обладающие антиэстеразной активностью, широко используются в промышленности и сельском хозяйстве. Кроме того, токсичные боевые отравляющие вещества (зарин, зоман) также обладают способностью вызывать ОНТФОС, что необходимо учитывать в программах уничтожения химического оружия. Учитывая скрытность воздействия и отдаленный срок наступления эффекта, вещества, вызывающие ОНТФОС, представляют определенный интерес и для террористических групп.

ОНТФОС характеризуется дистальной дегенерацией моторных и чувствительных аксонов, которая развивается спустя 1-3 недели после острого воздействия нейропатичных ФОС. Механизм нейротоксичного действия ФОС не связан с ингибированием ацетилхолинэстеразы (АХЭ), и, следовательно, ОНТФОС могут вызывать соединения, не обладающие высокой острой токсичностью. Средств профилактики и лечения ОНТФОС не существует. Установлено, что фермент нейротоксичная эстераза (НТЭ) является мишенью нейропатичных ФОС и, следовательно, может служить биомаркером этого поражения.

В лаборатория разработан и используется комплексный подход к исследованию проблемы ОНТФОС:


1.1. Разработка методов экспресс-оценки нейротоксичного потенциала ФОС.

В лаборатории был впервые получен стабильный лиофилизованный препарат НТЭ (Лио-НТЭ) из мозга кур, сохраняющий в течение года ингибиторные характеристики нативного фермента и высокую удельную активность. Показана возможность и перспективность использования Лио-НТЭ в качестве стандартного, легкодоступного источника фермента в различных исследованиях: оценка анти-НТЭ активности соединений, разработка биосенсоров. На основе стабильного препарата НТЭ разработан in vitro метод экспресс-тестирования ФОС на отставленную нейротоксичность. По результатам in vitro оценки отношений ki(НТЭ)/ki(АХЭ) были построены модели QSAR для нейротоксичного потенциала соединений, валидность которых была подтверждена в экспериментах на целых животных.


1.2. Оценка в экспериментах in vitro «эстеразного профиля» соединений и построение с использованием методов QSAR моделей «структура-ингибиторная активность».

Для характеристики эффективности взаимодействия ФОС с различными эстеразами нами было предложено ввести понятие «эстеразного профиля» ФОС - набора кинетических констант, описывающих ингибиторную активность соединения в отношении эстераз различной функциональной значимости, включающих первичные биомишени (АХЭ и НТЭ) и другие эстеразы (бутирилхолинэстераза, БХЭ и карбоксилэстераза, КЭ) как возможные “места потери” данного ФОС. Анализ эстеразного профиля соединений, особенно с использованием методов QSAR, позволяет выяснить вклад различных элементов структуры молекулы как в формирование токсического эффекта, так и в его селективность. Нами были получены кинетические данные по ингибированию НТЭ, АХЭ, БХЭ и КЭ несколькими группами новых ФОС - фосфатов, фосфонатов и тиофосфатов. С применением QSAR показана различная ингибиторная специфичность двух основных ферментов-мишеней ФОС — НТЭ и АХЭ, и различные структурные и электронные требования к ингибиторам для этих ферментов. Полученные данные позволяют в значительной степени улучшить прогноз острой и/или отставленной токсичности антихолинэстеразных средств.

Количественный анализ «ингибиторного эстеразного профиля» исследованных соединений, показал, что их взаимодействие с неспецифическими эстеразами, КЭ и БХЭ, весьма отличается от взаимодействия с АХЭ и НТЭ, и решающим отличием является вклад гидрофобной компоненты молекулы ФОС в ингибирование ферментов. В экспериментах in vivo продемонстрирована хорошая корреляция между связыванием ФОС с КЭ и БуХЭ и снижением их токсичности.
Впервые было показано необратимое ингибирование четырех сериновых гидролаз фторсодержащими 1-аминофосфонатами (FAP), у которых отсутствует традиционная для антиэстеразных ФОС уходящая группа. QSAR анализ кинетических данных, теоретическое молекулярное моделирование FAP совместно с результатами рентгеновского анализа и химической реакционной способности соединений позволило предположить, что ингибирование сериновых гидролаз данными соединениями происходит путем фосфорилирования гидроксильной группы серина с расщеплением лабильной P-C связи. Это было подтверждено методом SELDI-TOF масс-спектрометрии в совместной работе с Университетом Мичигана, США.


1.3. Эксперименты in vivo (куры, крысы, мыши).

Использование этих подходов необходимо как для обеспечения валидности разрабатываемых в лаборатории новых методов анализа, так и для выяснения роли метаболизирующих, детоксицирующих и других факторов в реализации токсических эффектов ФОС. Показана важная роль КЭ и цитохром Р-450 содержащих микросомальных монооксигеназ, в формировании токсичности ряда фосфорорганических пестицидов, подтверждены полученные in vitro предсказательные модели для нейротоксичного потенциала ФОС, показано, что активность НТЭ крови может быть использована в качестве биомаркера р азвития ОНТФОС.


1.4. Разработка методов и аппаратных продуктов для ранней диагностики ОНТФОС.

Своевременная, быстрая диагностика возможного отравления нейропатичными ФОС чрезвычайно важна как для выявления пораженных, так и в целом, для минимизации последствий для населения химических инцидентов или террористических актов. Совместно с лабораторией Экобиокатализа химического факультета МГУ был создан автоматизированный аппаратный комплекс для оценки активности НТЭ в разных биосредах, в т.ч. цельной крови. Комплекс оснащен разработанным нами высокочувствительным тирозиназным биосенсором для детекции фенола, выделяющегося при гидролизе субстрата НТЭ – фенилвалерата. Высокая чувствительность тирозиназного электрода позволила определять НТЭ в разбавленных маленьких образцах (100 мкл) цельной крови, что было принципиально невозможно при использовании стандартного спектрофотометрического метода. В настоящее время лабораторный прототип прибора позволяет одновременно определять активность НТЭ в 8 пробах крови, используя стандартные 96-луночные планшеты. Для изучения возможности использования НТЭ цельной крови как биомаркера действия на организм нейропатичных ФОС было проведено исследование активности НТЭ мозга, лимфоцитов и цельной крови (биосенсорный метод) кур в различные сроки после однократного введения мощного ингибитора НТЭ. Установлена строгая корреляция между ингибированием НТЭ в цельной крови, лимфоцитах и мозге. Проведенные исследования показали, что НТЭ цельной крови является биомаркером воздействия нейропатичных ФОС в течение 96 часов после острого отравления. Следует отметить, что показанная нами строгая корреляция между ингибированием НТЭ в цельной крови и головном мозге кур свидетельствует о том, что активность НТЭ крови может служить не только биомаркером воздействия нейропатичных ФОС на человека, но и быть предиктором развития ОНТФОС и использоваться для ранней диагностики этого заболевания.


II. В лаборатории разработан лиофилизованный полирецепторный препарат синаптических мембран головного мозга крыс. Использование этого препарата для радиолигандного определения рецепторной активности потенциальных лекарственных средств одновременно по отношению к 6-8 типам нейрорецепторов (мускариновые холинорецепторы М1–М4, a1, a2 и b-адренорецепторы, рецепторы бензодиазепинов и каннабиноиодов) позволяет получить рецепторный профиль ФАВ, который дает возможность оценить как прямое, так и побочное действие исследуемых соединений, а также получить корректные данные по активности рядов соединений, пригодные для построения моделей QSAR. Использование данного препарата существенно сокращает расход животных для проведения рецепторного анализа и снижает затраты на их содержание и кормление.


III. При исследовании роли рецепторной патологии в этиопатогенезе постреанимационных отдаленных энцефалопатий и изучении возможности использования рецепторных изменений в качестве биомаркеров и предикторов развития патологических состояний показано, что через 1 неделю после гемморрагического шока и последующей реанимации наблюдается значительное повышение аффинности мускариновых холинорецепторов при существенном снижении их числа. В то же время, перенесенный геморрагический шок существенно ухудшал каталитические свойства АХЭ: наблюдалось увеличение константы Михаэлиса и уменьшалась Vmax. На основании этих данных был сделан вывод, что как повышение чувствительности мускариновых холинорецепторов к медиатору, так и торможение скорости его гидролиза из-за ухудшения каталитических свойств АХЭ носят компенсаторный характер и направлены на обеспечение работы синапсов в условиях недостаточного холинэргического притока, вызванного гемморрагическим шоком и/или последующей реанимацией (работа проводится совместно с Институтом общей реаниматологии РАМН).


Список основных публикаций сотрудников лаборатории молекулярной токсикологии с 2001 по настоящее время (на языке оригинала)

Статьи

  1. Sigolaeva L.V., Makower A., Eremenko A.V., Makhaeva G.F., Malygin V.V., Kurochkin I.N., and Scheller F. (2001) Bioelectrochemical analysis of neuropathy target esterase activity in blood. Anal. Biochem. V.290, P.1-9.

  2. Махаева Г.Ф., Малыгин В.В., Мартынов И.В. (2001) Оценка нейротоксичного потенциала ряда метил- и фенилфосфонатов с использованием стабильного препарата нейротоксичной эстеразы мозга кур. Доклады Академии Наук, т.377, №1, с.125-128.

  3. Махаева Г.Ф., Фомичева С.Б., Журавлева Л.В., Яркевич А.Н., Харитонов А.В., Малыгин В.В. (2001) Синтез О-арил-диарилфосфинатов и их взаимодействие с нейротоксичной эстеразой и ацетилхолинэстеразой. Хим.-фарм. ж., т.35, №4, с.14-16.

  4. Makhaeva, G.F. Sigolaeva L.V., Zhuravleva L.V., Eremenko A.V., Kurochkin I.N., Malygin, V.V (2002) Blood Neuropathy target esterase as biochemical marker for neuropathic Organophosphates exposure. Proceedings of CBMTS-Industry II: The World Congress on Chemical and Biological Terrorism. P. 327-336.

  5. Makhaeva G.F., Sigolaeva L.V., Zhuravleva L.V., Eremenko A.V., Kurochkin I.N., Richardson R.J., Malygin, V.V. (2002) Neuropathy Target Esterase in whole blood: biomarker for exposure to neuropathic organophosphorus compounds. ASA Newsletters, V.02-05, P.16-21.

  6. Malygin V.V, Sokolov V.B., and Makhaeva G.F. (2002) O-alkyl-O-methylchlorformimino phenylphosphonates delayed neurotoxicity risk assessment. In vitro and in vivo studies. Proceedings of CBMTS-Industry II: The World Congress on Chemical and Biological Terrorism. P.337-345.

  7. Malygin V.V, Sokolov V.B., Richardson R.J., and Makhaeva G.F. (2002) Delayed neurotoxicity risk assessment in vitro and in vivo of O-alkyl-O-methylchloroformino phenylphosphonates. ASA Newsletters, V.6-02, p.16-20.

  8. Makhaeva G.F., Sigolaeva L.V., Zhuravleva L.V., Eremenko A.V., Kurochkin I.N., Malygin, V.V. and Richardson R.J. (2003) Biosensor detection of Neuropathy Target Esterase in whole blood as a biomarker of exposure to neuropathic organophosphorus compounds. J. Toxicol. Env. Health, Part A, V.66, p.599-610.

  9. Malygin V.V, Sokolov V.B., Richardson R.J., and Makhaeva G.F. (2003) Quantitative structure-activity relationships predict the delayed neurotoxicity potential of a series of O-alkyl-O-methylchloroformino phenylphosphonates. J. Toxicol. Env. Health, Part A, V.66, P.611-625.

  10. Makhaeva G.F., Malygin, V.V. Sigolaeva L.V., Eremenko A.V., Kurochkin I.N., and Richardson R.J (2003) Organophosphorus compounds-induced delayed neurotoxicity: progress in risk assessment and biomonitoring. Proceedings of the Fourth Chemical and Biological Medical Treatment Symposium, SPIEZ LABORATORY, Spiez, Switzerland 28 April - 3 May 2002, Ed. R.Portmann, P.208-219.

  11. Sigolaeva L.V., Sokolovskaya L.G., Eremenko A.V., Makhaeva G.F., Malygin V.V., Kurochkin I. N. (2003) Electrochemical analysis of neuropathy target esterase activity by 1-methoxyphenazine methosulfate modified tyrosinase carbon paste electrode: progress in biomonitoring of organophosphate-induced delayed neurotoxicity. Proceeding of EUROSENSORS XVII European Conference on Solid-State Transducers, Guimaraes, Portugal, Sept. 21–24, 2003, P.731-734.

  12. Соколовская Л.Г., Сиголаева Л.В., Еременко А.В., Курочкин И.Н., Махаева Г.Ф., Малыгин В.В., Зыкова И.Е., Холстов В.И., Завьялова Н.В., Варфоломеев С.Д. (2004) Семейство биосенсорных анализаторов для оценки “эстеразного статуса” организма. Химическая и биологическая безопасность, №1-2 (13-14), с.21-31.

  13. Makhaeva G., Malygin V., Aksinenko A., Sokolov,V., and Richardson R.J. (2004) Esterase profiles for a dialkylphosphate series: QSAR approach. The Toxicologist, V.78, No S-1, P.278-279.

  14. Malygin V.V., Makhaeva G.F., Strakhova N.N., Sigolaeva L.V., Sokolovskaya L.G., Eremenko A.V., Kurochkin I.N., and Richardson R.J. (2004) Biosensor detection of blood NTE inhibition. The Toxicologist, V.78, No S-1, P.172-173.

  15. Сиголаева Л.В., Курочкин И.Н., Еременко А.В., Соколовская Л.Г., Махаева Г.Ф., Малыгин В.В., Ричардсон Р.Дж., Маковер А., Шеллер Ф.В., Гачок И.В., Варфоломеев С.Д. (2004) Биосенсоры для анализа активности нейротоксичной эстеразы как биомаркера токсического действия нейропатичных фосфорорганических соединений. Рос. Хим. Ж. (Журнал РХО им. Д.И.Менделеева), т. 48, №4, с.65-72.

  16. Махаева Г.Ф., Малыгин В.В., Аксиненко А.Ю., Соколов В.Б., Страхова Н.Н., Раздольский А.Н., Ричардсон Р.Дж., Мартынов И.В. (2005) Фторсодержащие ?-аминофосфонаты – новый тип необратимых ингибиторов сериновых гидролаз. Доклады Академии Наук, т.400, №6, с. 1-5.

  17. Sokolovskaya L.G., Sigolaeva L.V., Eremenko A.V., Gachok I.V., Makhaeva G.F., Strakhova N.N., Malygin V.V., Richardson R.J., Kurochkin I. N. (2005) Improved electrochemical analysis of neuropathy target esterase activity by a tyrosinase carbon paste electrode modified by 1-methoxyphenazine methosulfate. Biotechnol. Let. V.27, P.1211–1218

  18. Makhaeva G.F., Malygin V.V., Strakhova N.N., Sigolaeva L.V., Sokolovskaya L.G., Eremenko A.V., Kurochkin I.N., and Richardson R.J. (2007) Biosensor assay of neuropathy target esterase in whole blood as a new approach to OPIDN risk assessment: review of progress. Hum. Exp. Toxicol., V.26, p.273-282.

  19. Кожура В.Л., Малыгин В.В., Махаева Г.Ф., Серебрякова О.Г., Новодержкина И.С., Кирсанова А.К. (2007) Отсроченный эффект холинергической нейромедиаторной системы на острую массивную кровопотерю. Общая реаниматология, Т.3 (4), с.31-33.

  20. Кожура В.Л., Малыгин В.В., Махаева Г.Ф., Серебрякова О.Г., Новодержкина И.С., Кирсанова А.К. (2007) Изучение роли рецепторной и ферментной патологии в механизме формирования ранних и отсроченных постреанимационных энцефалопатий. Нейронаукi: теоретичнi та клiнiчнi аспекти, Т.2 (1-2), с. 86-89

  21. Болтнева Н.П., Серебрякова О.Г., Махаева Г.Ф. (2008) Относительная ингибиторная способность фосфорилированных 2-гидрогексафторизопропанолов в отношении ацетилхолинэстеразы и нейротоксичной эстеразы микросомальной фракции мозга кур. Труды VII ежегодной Международной молодежной конференции ИБХФ РАН-ВУЗы «Биохимическая физика», Москва, 12-14 ноября 2007г, с. 41-45

  22. Радченко Е.В., Махаева Г.Ф., Малыгин В.В., Соколов В.Б., Палюлин В.А., Зефиров Н.С. (2008) Моделирование связи структуры O фосфорилированных оксимов с их антихолинэстеразной активностью и селективностью с помощью метода анализа топологии молекулярного поля (MFTA). Доклады Академии Наук, Т.418, №6, с.837-841.

  23. Махаева Г.Ф., Серебрякова О.Г., Болтнева Н.П., Галенко Т.Г., Аксиненко А.Ю., Соколов В.Б., Мартынов И.В. (2008) Эстеразный профиль и анализ связи структура-ингибиторная селективность гомологичных фосфорилированных 1-гидроперфторизопропанолов. Доклады Академии Наук, Т.423, №6, с. 826-831.

  24. Wijeyesakere S.J., Nasser F.A., Kampf J.W., Aksinenko A.Y., Sokolov V.B., Malygin V.V., Makhaeva G.F., Richardson R.J. (2008) Diethyl [2,2,2-trifluoro-1-phenylsulfonylamino-1-(trifluoromethyl) ethyl]phosphonate. Acta Cryst, E64, o1425.

  25. Makhaeva, G.F., Aksinenko A.Y., Sokolov V.B., Serebryakova O.G., Richardson R.J. (2009) Synthesis of organophosphates with fluorine-containing leaving groups as serine esterase inhibitors with potential for Alzheimer disease therapeutics. Bioorg. Med. Chem. Lett. V.19, p.5528-5530.

  26. Радченко Е.В., Махаева Г.Ф., Соколов В.Б., Палюлин В.А., Зефиров Н.С. (2009) Исследование структурных детерминант острой и отставленной нейротоксичности в ряду O фосфорилированных оксимов с помощью метода анализа топологии молекулярного поля (MFTA). Доклады Академии Наук, т.429, №3, с.406-410.

  27. Рудакова Е.В., Болтнева Н.П., Махаева Г.Ф. (2009) Сравнительный анализ «эстеразного статуса» человека и крысы. Труды VIII Международной молодежной конференции ИБХФ РАН-ВУЗы «Биохимическая физика», Москва, 11-13 ноября 2008г, с. 191-196.

  28. Аксиненко А.Ю., Соколов В.Б., Горева Т.В., Махаева Г.Ф. (2010) Синтез О-фосфорилированных 1-замещенных 2,2,2-трифторэтанолов – ингибиторов сериновых гидролаз. Изв. АН, сер. хим. с.103-106.

  29. Makhaeva G.F., Aksinenko A.Y., Sokolov V.B., Baskin I.I., Palyulin V.A., Zefirov N.S., Hein N.D., Kampf J.W., Wijeyesakere S.J., and Richardson R.J. (2010) Kinetics and mechanism of inhibition of serine esterases by fluorinated aminophosphonates. Chem. Biol. Interact. V.187 (1-3), p.177-184.

  30. Sigolaeva L.V., Makhaeva G.F., Rudakova E.V., Boltneva N.P., Porus M., Dubacheva G.V., Eremenko A.V., Kurochkin I.N., and Richardson R.J. (2010) Biosensor analysis of blood esterases for organophosphates exposure assessment: Approaches to simultaneous determination of several esterases. Chem. Biol. Interact. V. 187 (1-3), P.312-317.

  31. Рудакова Е.В., Галенко Т.Г., Махаева Г.Ф. (2010) Взаимосвязь между эстеразным профилем фосфорорганических соединений и их ингибиторной активностью в отношении эстераз крови in vivo. Труды X Международной молодежной конференции ИБХФ РАН-ВУЗы «Биохимическая физика», Москва, 9-11 ноября 2009г, с. 221-225.

  32. Аксиненко А.Ю., Соколов В.Б., Горева Т.В., Махаева Г.Ф. (2011) N-бензолсульфонил-1-трифторметил-1-этоксикарбонил-1-аминофосфонаты. Известия АН, №8, с. 1741-1743.

  33. Рудакова Е.В., Болтнева Н.П., Махаева Г.Ф. (2011) Сравнительный анализ эстеразной активности крови человека, мыши и крысы. Бюлл. Эксп. Биол. Мед. том 152, №7. С. 80-83.

  34. Sokolova N.V., Nenajdenko V.G., Sokolov V.B., Serebryakova O.G., Makhaeva G.F. (2011) Synthesis of fluorine-containing phosphonate-peptide conjugates as inhibitors of serine hydrolases. Bioorg. Med. Chem. Let. V.21(23), P.7216-7218.

  35. Радченко Е.В., Мельников А.А., Махаева Г.Ф., Палюлин В.А., Зефиров Н.С. (2012) Молекулярный дизайн O-фосфорилированных оксимов – селективных ингибиторов бутирилхолинэстеразы. Доклады Академии Наук, том 443, № 3, с. 382–386.

  36. Рудакова Е.В., Махаева Г.Ф., Галенко Т.Г., Аксиненко А.Ю., Соколов В.Б., Ричардсон Р.Дж., Мартынов И.В. (2012) Эстеразный профиль О-фосфорилированных этилтрифторлактатов в прогнозировании их терапевтических и токсических эффектов. Доклады Академии Наук, том 443, № 2, с. 253–257.

  37. Мухамадиева Г.Р., Болтнева Н.П., Галенко Т.Г., Соколов В.Б., Епишина Т.А., Махаева Г.Ф. (2012) Синтез и биологическая активность О-карбамоилированных 1,1,1,3,3,3-гексафторизопропанолов – новых специфических ингибиторов карбоксилэстеразы Хим. фарм. ж. №8, 3-6.

  38. Makhaeva G.F., Radchenko E.V., Baskin I.I., Palyulin V.A., Richardson R.J., and Zefirov N.S. (2012) Combined QSAR studies of inhibitor properties of O-phosphorylated oximes toward serine esterases involved in neurotoxicity, drug metabolism, and Alzheimer’s disease SAR QSAR Env. Res. 23 (7-8), 627-647.

  39. Громова М.С., Крайнова Н.А., Торгонская А.А., Сиголаева Л.В., Рудакова Е.В., Махаева Г.Ф., Еременко А.В., Курочкин И.Н. (2012) Определение холинэстераз крови с использованием высокочувствительного амперометрического биосенсора на основе фермент-полиэлектролитных нанопленок. Токс. Вестник, №5, с. 27-36.

  40. Рудакова Е.В., Серебрякова О.Г., Болтнева Н.П., Галенко Т.Г, Махаева Г.Ф. (2012) Биохимическая модель на мышах для оценки нейропатичного потенциала фосфорорганических соединений. Токс. Вестник, №6, 20-24.

  41. Makhaeva G.F., Radchenko E.V., Palyulin V.A., Rudakova E.V., AksinenkoA.Yu., Sokolov V.B., Zefirov N.S., Richardson R.J. (2013) Organophosphorus compound esterase profiles as predictors of therapeutic and toxic effects. Chem. Biol. Interact, V. 203, P. 231-237.

  42. Richardson R.J., Hein N.D., Wijeyesakere S.J., Fink J.K., Makhaeva G.F. (2013) Neuropathy Target Esterase (NTE): Overview and Future. Chem. Biol. Interact, V. 203, P. 238-244

  43. Рудакова Е.В., Махаева Г.Ф., Галенко Т.Г., Аксиненко А.Ю., Соколов В.Б., Мартынов И.В. (2013) Новый селективный ингибитор карбоксилэстеразы плазмы мышей. Доклады Академии Наук,том 449, № 2, с. 232–235.

  44. Sezgin Z., Biberoglu K., Chupakhin V., Makhaeva G.F. and Tacal O. (2013) Determination of binding points of Methylene Blue and cationic phenoxazine dyes on human butyrylcholinesterase. Arch. Biochem. Biophys.V.532, P. 32-38.

  45. Болтнева Н.П., Серебрякова О.Г., Махаева Г.Ф., Серков И.В., Прошин А.Н, Бачурин С.О. (2013) N,N-дизамещенные 2-аминотиазолины – новые ингибиторы сериновых эстераз. Доклады Академии Наук, том 451, № 5, с. 574-576.

  46. Махаева Г.Ф., Лущекина С.В., Серебрякова О.Г., Аксиненко А.Ю., Горева Т.В., Р.Дж. Ричардсон, Мартынов И.В.(2013) Кинетика и механизм ингибирования сериновых эстераз фторсодержащими карбэтокси 1-аминофосфонатами. Доклады Академии Наук, том 451, № 4, с. 458-461.

  47. Sigolaeva L.V., Dubacheva G.V., Porus M.V., Eremenko A.V., Rudakova E.A., Makhaeva G.F., Richardson R.J., Kurochkin I.N. (2013) Layer-by-layer tyrosinase biosensor for assay of carboxylesterase and neuropathy target esterase activities in blood. Anal. Methods.V.5 (16), P. 3872-3879.

  48. Makhaeva G.F., Richardson R.J. (2013) NTE and neuropathies induced by OP compounds” :FEBS Journal, V.280, Suppl. 1,Special Issue, P.165.

  49. Makhaeva G.F., Rudakova E.V., Hein N.D., Serebryakova O.G., Kovaleva N.V., Boltneva N.P., Richardson R.J. (2014) Mouse model for biochemical assessment of neuropathic potential of organophosphorus compounds. J. Appl. Toxicol. (In press) DOI: 10.1002/jat.2977

Главы в книгах

  1. Makhaeva G.F. and Malygin V.V. (2005) Organophosphate induced delayed neurotoxicity. In NATO Book series: Medical Aspects of Chemical and Biological Terrorism, Part.2. Chemical terrorism and traumatism. Eds. A. Monov and C. Dishovsky. Sofia, Publishing House of the Union of Scientists in Bulgaria, pp.271-302.

  2. Richardson R.J., Worden R.M., Makhaeva G.F. (2009) Biomarkers and biosensors of delayed neuropathic agents, In: Handbook of Toxicology of Chemical Warfare Agents, R.C. Gupta, Ed., Academic Press/Elsevier, Amsterdam, 2009, pp. 859-876.

  3. Makhaeva G.F., Rudakova E.V., Boltneva N.P., Sigolaeva L.V., Eremenko A.V., Kurochkin I.N., Richardson R.J. (2009) Blood Esterases as a Complex Biomarker for Exposure to Organophosphorus Compounds. In: “Counteraction to Chemical and Biological Terrorism in the East Europe Countries”, Eds C. Dishovsky, A. Pivovarov, Springer, pp.177-194.

  4. Kurochkin I.N., Eremenko A.V., Makhaeva G.F., Sigolaeva L.V., Dubacheva G.V. and Richardson R.J. (2009) Multi-Strip Assay and Multimodal Biosensors for Environmental and Medical Monitoring of Neurotoxicants. In: “Counteraction to Chemical and Biological Terrorism in the East Europe Countries”, Eds C. Dishovsky, A. Pivovarov, Springer, pp.219-229.

  5. Курочкин И.Н., Ерёменко А.В., Сиголаева Л.В., Громова М.С.,Донцова Е.А., Торгонская А.А., Крайнова Н.А., Дубачева Г.В., Порус М.С., Махаева Г.Ф., Рудакова Е.Н., Болтнева Н.П., Пергушов Д.В., Будашов И.А, Евтушенко Е.Г., Зезин А.Б., Варфоломеев С.Д. Фермент-полимерные нанокомпозиты как основа диагностической платформы для медико-биологических исследований. В книге «Пост-геномные исследования и технологии», Изд. МГУ, 2011, с. 219-296.

  6. Makhaeva G.F., Rudakova E.V., Sigolaeva L.V. (2014) Investigation of esterase status as a complex biomarker of exposure to organophosphorus compounds. In: Toxicological Problems, Ch. Dishovsky, J. Radenkova-Saeva Eds.,Military Publishing Ltd., Sofia, pp.15-26.

  7. Boltneva N.P., Rudakova E.V., Sigolaeva L.V., Makhaeva G.F. (2014) Esterase Status of Various Species in Assessment of Exposure to Organophosphorus Compounds. In: Toxicological Problems, Ch. Dishovsky, J. Radenkova-Saeva Eds., Military Publishing Ltd., Sofia, pp. 27-38.

  8. Rudakova E.V., Sigolaeva L.V., Makhaeva G.F. (2014) Investigation of Mice Blood Neuropathy Target Esterase as Biochemical Marker of Exposure to Neuropathic Organophosphorus Compounds. In: Toxicological Problems, Ch. Dishovsky, J. Radenkova-Saeva Eds., Military Publishing Ltd., Sofia, pp. 39- 50.

  9. Kurochkin I.N., Sigolaeva L.V., Eremenko A.V., Dontsova E.A.,Gromova M.S., Rudakova E.V. and Makhaeva G.F. (2014) In:Layer-by-layer electrochemical biosensors for blood esterases assay. In: Toxicological Problems, Ch. Dishovsky, J. Radenkova-Saeva Eds., Military Publishing Ltd., Sofia, pp. 51-67.

  10. Sigolaeva L.V., Eremenko A.V., Rudakova E.V., Makhaeva G.F., Kurochkin I.N. (2014) Tyrosinase-based biosensors for assay of carboxylesterase, neuropathy target esterase, and paraoxonase activities in blood. In: Toxicological Problems, Ch. Dishovsky, J. Radenkova-Saeva Eds., Military Publishing Ltd., Sofia, pp. 68-81.

  11. Richardson R.J., Makhaeva G.F. (2014) Organophosphorus compounds / 00173. Encyclopedia of Toxicology, 3rd edition, Edited by P. Wexler, Elsevier, Oxford, UK,V. 3, pp.714-719

Патенты

  1. Патент Российской Федерации № 37229 на полезную модель; приоритет от 18.07.2003, зарегистрирован 10.04.2004. «Устройство для определения активности эстераз в растворах».

  2. Патент РФ №2423132, приоритет от 15.04.2010, зарегистрирован 10.07.11. «Средство для необратимого ингибирования in vivo карбоксилэстеразы на основе фосфорилированных 1-гидроперфторизопропанолов, обладающее низкой острой токсичностью для теплокровных, и способ его применения для ингибирования карбоксилэстеразы в плазме грызунов». Авторы: Махаева Г.Ф., Рудакова Е.В., Аксиненко А.Ю., Соколов В.Б., Серебрякова О.Г., Галенко Т.Г.

  3. Патент РФ №2449988, приоритет от 29.04.2011, зарегистрирован 10 мая 2012г. «2,2,2-Трифтор-1-трифторметилэтиловый эфир циклогексилкарбаминовой кислоты в качестве эффективного средства для селективного необратимого ингибирования карбоксилэстеразы». Авторы: Махаева Г.Ф., Болтнева Н.П., Мухамадиева Г.Р., Соколов В.Б., Галенко Т.Г.